（摘录自《健康生活处方——生活方式医学指南》 作者Emma Short）

EHea Fallowy Hayley S.McKenzie 著

一、热量限制

几十年来，热量限制（caloric restriction，CR）和减肥一直被认为可以改善健康和延长寿命。早在18世纪就有一句谚语。

吃到生病的人必须禁食到痊愈。

然而，有证据表明，大多数人难以坚持热量限制饮食而导致难以实现持续性减肥。例如，据报道，只有约20%的超重人群在减肥计划实施1年后能够保持10%的体重减轻。在对超重个体的前瞻性研究中，只有26.9%的人群在参与减肥计划8年后可以减轻10%的体重。有人认为，热量限制不仅难以坚持，而且可能会受到“代谢适应”的阻碍，导致静息代谢率（resting metabolic rate，RMR）因体重减轻而减慢。这被认为是一种在饥饿期间减少能量需求的恒态机制。例如，有研究发现，14名参与者在短期比赛中平均体重减轻了58.3kg，但他们的RMR平均每天减少610cal。6年后，每位参与者的平均体重恢复了41.0kg，但他们的平均RMR仍低于基线水平704cal/d。

二、禁食

鉴于与热量限制相关的问题，人们对禁食制度越来越感兴趣。在进化过程中，人类不得不寻找稀缺的低热量食物，这需要大量的体力劳动：我们适应了禁食和体力活动。现代生活是一种不同的情况，人们通常会持续食用高热量、低营养的食物，同时表现出频繁的久坐行为。

间歇性禁食（intermittent fasting，IF）的概念并不陌生。在许多宗教和文化中，例如斋月期间禁食已经成为一种惯例。1966年发表在《柳叶刀》上的一篇论文，报道了通过长达249天的完全禁食成功地治疗肥胖症。受试者只食用清澈的流体食物（clear fluids）和每日一片复合维生素片。患者在长达249天的禁食测试中减掉了34kg，研究人员对“长时间禁食的耐受性”感到惊讶。

长期禁食可以刺激人体的特定代谢途径，这可以解释许多健康益处，包括降低许多长期疾病的风险，如2型糖尿病、心血管疾病、癌症、痴呆和帕金森病。

三、禁食刺激的细胞代谢途径

禁食期间会发生“代谢转换”过程，以维持最佳的大脑功能并增强对伤害或疾病的抵抗力。这一过程确保血糖维持在正常水平，肝糖原储存被动员，由三磷酸腺苷形式的能量水平降低触发，三磷酸腺苷可上调cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB）。脂肪库也分解为游离脂肪酸，并生成酮，如β-羟基丁酸酯和醋酸盐。酮可以被大脑用作葡萄糖的替代能源。

然而，在这种快速代谢状态下产生的酮类，不仅是一种替代燃料来源，还可以刺激一系列涉及激素和细胞过程的通路，从而改变基因表达。在啮齿动物模型中研究了其中的许多途径，可以解释在禁食期间看到的一些健康益处。例如，瘦素、生长激素释放肽和肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)在禁食期间受到低血糖和酮生成的影响。瘦素和GLP-1水平下降，而饥饿素（ghrelin）水平上升。已发现饥饿素可增强海马突触可塑性和神经发生，从而改善小鼠的记忆形成。这可能是解释人类研究中观察到的、禁食后记忆改善的途径之一。

除了食欲激素外，生长激素(growth hormones, GH)也受禁食的影响。在啮齿动物模型中，在禁食期间，肝脏中胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1）和生长激素的产生减少。IGF-1水平升高与人类和啮齿类动物癌症风险增加相关。然而，慢性热量限制不会降低人类的IGF-1水平，除非蛋白质摄入也受到限制。因此，从啮齿类动物身上获得相似之处需要谨慎。相反，在啮齿动物和人类的研究中，胰岛素水平在禁食期间降低，并且胰岛素水平降低与许多长期疾病(如肥胖、癌症和心血管疾病）的风险降低相关。

在细胞水平，肌肉产生的肌细胞因子也参与了这种代谢转换。在小鼠模型中，研究人员发现禁食期间产生的肌动蛋白之一IL-6具有抗炎作用，可增加肌肉细胞的胰岛素敏感性。

禁食期间由酮触发的细胞途径也激活所谓的“长寿基因”，如SIRT1和SIRT3，并下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路的哺乳动物靶点。mTOR是一种调节DNA修复、炎症和自噬途径的酶。如果其被激活，mTOR参与生长和衰老过程；如果其被禁食下调，mTOR则参与长寿调控过程。

酮还刺激神经元突触产生脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)，从而增加线粒体的数量，称为线粒体生物发生，以促进更有效地利用能量。

总之、禁食期间的低血糖水平触发代谢转换，导致酮和激素的产生，从而将细胞途径从“细胞生长模式”转变为“细胞保存模式”。

表26-1对此进行了总结。

表26-1在进食和禁食状态下观察到的代谢和激素的变化

GLP-L.肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽-l；BDNF.脑源性神经营养因子；CREB. cAMP反应元件结合蛋白；SIRT1/3.细胞沉默调节蛋白1/3；IGF-1.胰岛素样生长因子-1；mTOR.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白

四、断食

尽管长时间禁食有好处，但它会带来健康风险，并且很难长期坚持。例如，维生素B1不足可以导致脚气病，并在几天内导致不可逆转的脑损伤；维生素C缺乏会在几周内导致坏血病。在重新引入食物后，即使仅禁食5天后，也可能发生再喂养综合征(refeeding syndrome），从而导致电解质和体液发生潜在的致命性改变。也有关于最初易怒、肌肉痉挛、排便习惯改变、疲劳、睡眠障碍和头晕的报道。因此，人们已经做出努力，以间歇性禁食的形式利用长期禁食的好处，而不产生这些不良反应和风险。间歇性禁食包括较短时间的禁食或热量限制，与正常或“随意”饮食交替。

通过间歇性禁食从禁食状态反复切换到喂食状态可能会带来额外的好处。人们认为，这种转换可以通过训练身体使用替代燃料储备来提高“代谢灵活性”，这一过程被称为“间歇代谢转换”。间歇性禁食期间代谢转换的额外生理益处已在人类研究中得到证实，并被认为超过任何热量限制的效果。相反的情况，在今天的饮食习惯中经常看到的是持续性进食。据推测，持续性进食可能导致“线粒体代谢障碍”，从而降低我们转换使用替代燃料和触发生存途径的效率。研究文献中使用了许多不同的间歇性禁食方案。

表26-2列出了一些最常用的方案。

表26-2间歇性禁食的不同模式

不幸的是，目前还没有足够的研究将一种间歇性禁食方法与另一种方法进行比较，以得出关于哪种方法更优越的可靠结论（2s]。然而，时间限制性进食(time-restricted feeding，TRF），一种在有限时间内食用食物的间歇性禁食形式，显示出一种特殊的前景。试验表明，TRF的结果取决于一天中进食窗口的时间，正午TRF可降低体重、脂肪、空腹血糖、胰岛素、高脂血症和炎症，而晚些时候TRF要么没有效果，要么使餐后血糖、血压和血脂状况恶化。2018年的一项小型概念验证研究表明，糖尿病前期患者提早限制进食时间（early time-restricted feeding, eTRF)在下午3时前晚餐时限制进食6h实行5周后，胰岛素敏感性、β细胞反应性、血压、氧化应激和食欲下降均有改善。参与者获得了足够的食物来维持体重，因此这些改善与减肥无关。人们认为，eTRF的益处与昼夜节律系统有关，该系统可上调早晨的能量代谢。这与必须在夜间进食的轮班工人更容易患代谢疾病的证据以及在晚餐时摄入最多热量的人患肥胖症和代谢综合征的风险增加的证据相一致。

五、限制热量摄入和断续禁食以延长寿命

限制热量摄入和断续禁食可以延长所研究物种的寿命。例如，隔日禁食可使大鼠的平均寿命延长80%。恒河猴与人类有大约93%的基因组序列相同，并且与人类的寿命比老鼠有更多的相似性，它们的寿命也有类似的提高。当使用热量限制饮食超过20年时，猴子延迟了年龄相关疾病的发病，对照进食动物存活率为50%，而热量限制动物的存活率为80%。鉴于受动物禁食影响的通路（如mTOR通路下调和IGF-1减少）是人类衰老的关键通路，这些对寿命的影响已外推到人类身上。此外，还有流行病学研究，如意大利百岁老人中较低的IGF-1之间的关联。

第一个热量限制人类临床试验“CALERIE”是一项为期2年的随机对照试验，在2年内平均获得11.7%的热量限制。受试者的RMR和甲状腺激素在2年内降低，这导致作者认为热量限制有可能延长寿命，因为高代谢率是死亡率的一个风险因素。

间歇性禁食对寿命的益处可能与热量限制相似，因为间歇性禁食中涉及的细胞途径与热量限制激活的细胞途径相似；然而，人们认为代谢转换带来的额外好处可能超过热量限制的影响。例如，已发现间歇性禁食可降低许多与年龄相关的疾病的风险（见下文），并且已发现希腊东正教基督徒的禁食行为与希腊伊卡里亚所谓“蓝色地带”的长寿之间的相关性，其中1/3的人口超过90岁。

然而，目前还没有人体临床试验表明间歇性禁食可以延长人的寿命，因为进行如此长时间的试验存在较大困难。

六、间歇性禁食用于减肥

由于热量限制无法减轻体重，人们对间歇性禁食减肥产生了兴趣，其假设是这可能是一个更容易坚持的方案，并可能有额外的健康益处。为了确定间歇性禁食在减肥方面是否优于热量限制，在2013年的一项研究中，将两种低碳水化合物间歇性禁食方案与等热量的25%热量限制地中海饮食进行了比较。这项研究表明，两组之间的体重减轻没有明显差异，但间歇性禁食疗法的体脂重量降低更大。2018年一项关于间歇性禁食减肥的Meta分析也表明，热量限制与间歇性禁食实现的体重减轻没有显著差异，两者在干预期都实现了约7kg的体重减轻38。2020年对间歇性禁食和减肥的系统回顾得出了类似的结论，即总体上间歇性禁食是一种有效的减肥工具，所有27项间歇性禁食试验都显示体重下降了0.8%~13%，与总体热量摄入的变化无关。然而，这些研究规模小且持续时间短。重要的是，本综述指出，没有严重的不良事件，体重下降主要是脂肪下降，而不是瘦肉，饥饿感保持稳定或降低。这与禁食期间产生的酮体可以减少食欲的证据是一致的。尽管报道说饥饿感降低了，但许多间歇性禁食试验的退出率大于25%，这与热量限制试验的退出率相当，但大于其他长期饮食模式的12%~14%。同样地，间歇性禁食和热量限制的体重恢复量也是类似的。

禁食模式的类型和不禁食时的饮食模式可能会影响间歇性禁食作为一种减肥策略成功的因素。例如，最近的eTRF试验表明，饱腹感激素肽YY的水平和主观的“胃部饱腹感”更高，而饥饿素、“感知拥抱”和“吃的欲望”都明显降低。eTRF组的代谢灵活性也有所增加，他们在禁食期间更有效地燃烧脂肪。

七、间歇性禁食治疗糖尿病和心血管疾病

在一项前瞻性队列研究中发现，一天中更频繁地进食与心血管病风险增加相关。该研究表明，每天进食1~2次的男性患慢性心脏病的风险比为1.10，而每天进食6次的男性患慢性心脏病的风险比为1.26。

斋月禁食也被证明可以改善健康、肥胖和血脂异常患者的血脂状况。2017年美国心脏协会(American Heart Association，AHA)关于心血管疾病一级预防的进餐时间和频率的共识声明得出结论，间歇性禁食试验导致总胆固醇降低6%~21%，低密度脂蛋白胆固醇降低7%～32%，甘油三酯降低14%~42%。这些间歇性禁食试验还显示，如果达到6%~7%的体重减轻，试验中的收缩压和舒张压都会下降。

对间歇性禁食和热量限制的回顾性研究发现，11项随机对照试验显示，葡萄糖、HbAlc和甘油三酯浓度总体上并没有获得显著益处[23)。然而，间歇性禁食组的空腹胰岛素水平明显降低，表明间歇性禁食可能对糖尿病有特殊治疗作用。在2018年的一份病例报道中显示，间歇性禁食与体重减轻无关，可以逆转糖尿病前期或2型糖尿病的胰岛素抵抗。此外，eTRF的一项研究表明，血糖控制、血压和氧化应激再次得到改善，与体重减轻无关。啮齿动物研究表明，这种改善背后的机制可能是由于间歇性禁食降低炎症反应，这是糖尿病发展的关键过程。

八、间歇性禁食用于神经系统疾病

流行病学证据表明，摄入过多热量，尤其在中年时期，会增加中风、阿尔茨海默病和帕金森病的风险。动物模型表明，间歇性禁食可以延缓这两种疾病的进展。在人类中，证据是提示性的：3个月的热量限制改善了超重女性的认知功能。

运动引发的途径与禁食期间参与代谢转换的途径之间有相似之处。众所周知，这些运动诱导的途径可以改善大脑健康，降低情绪障碍和神经退行性疾病的风险。类似地，禁食代谢转换后产生的酮也可能改善大脑健康。因为小型先导性研究表明，生酮饮食可以改善自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders）和癫痫儿童的症状。因此，有人假设禁食会给大脑健康带来与类似锻炼的好处。然而，在人类中进行随机对照试验证实间歇性禁食可降低神经系统疾病的风险还缺乏证据。

九、间歇性禁食与癌症

许多癌症都与饮食习惯有关。根据世界癌症研究基金会的有力证据，肥胖增加了至少12种恶性肿瘤的风险。

许多啮齿动物研究表明，在正常啮齿动物老化期间，间歇性禁食可减少散发性肿瘤的发生。间歇性禁食还可以抑制多种诱发的啮齿动物肿瘤的生长，并增加它们对化疗和放疗的敏感性。人们认为，间歇性禁食在代谢转化为生存而非生长的过程中会损害癌细胞的能量代谢，其下游效应会减少已知的癌症促进剂，如胰岛素、瘦素和生长激素。

通过对患有前列腺癌的男性患者进行热量限制的人体试验，限制癌症患者进食的干预措施似乎是可行的，该试验显示95%的依从性和无不良事件。初步临床试验表明，禁食至少48h可以防止化疗诱导的健康组织的DNA损伤，并有助于改善化疗期间的生活质量。然而，没有关于间歇性禁食对人类癌症发病率或复发率影响的数据，但许多试验目前正在进行中。

十、间歇性禁食的风险

虽然早期的人类数据令人鼓舞，但许多关于间歇性禁食益处的证据都是从动物研究中推断出来的。没有对儿童、孕妇、哺乳期女性、高龄或体重不足者进行任何禁食方案的研究，而且可能对这些群体有害。

此外，为了防止过度治疗，尤其是使用抗高血压药、利尿药和降糖药，可能需要进行降压或药物滴定，以避免潜在的致命性低血压、电解质紊乱、肾损害和低血糖。对于服用2型糖尿病药物的患者尤其如此，因为禁食会增加低血糖的风险，但一项研究表明，随着教育和药物的减少，这些风险会降低。

有人担心禁食会引发或恶化暴饮暴食行为，但有证据表明情况不太可能如此。事实上，间歇性禁食试验的参与者报道说，他们的身体形象有所改善，抑郁情绪也有所减轻。这可能是由于代谢转换导致抑制食欲的激素增加。

十一、在临床实践中的应用

国际食品信息委员会（International Food Information Council）称，尽管2018年最受欢迎的饮食方案是间歇性禁食，但间歇性禁食作为一种治疗方式尚未被纳入广泛使用的临床路径中。最近，关于如何禁食以及据称对健康和糖尿病的益处的书籍和网站不断增加。

在英国大曼彻斯特的一个成功项目中，有信息支持那些希望选择间歇性禁食饮食模式的人选择间歇性禁食饮食模式，作为“糖尿病我的攻克方法（Diabetes My Way）”项目的一部分。然而，国家卫生服务选择（National Health Service Choices）网站提供了有关禁食方案的信息，但表明这些是“极端饮食”，且证据有限。英国糖尿病协会(British Dietetics Association）将禁食列为不推荐的“时尚饮食”。DiabetesUK是一家教育慈善机构，它只为出于文化或宗教原因的糖尿病患者提供如何安全禁食的建议，而不是将其作为一种健康干预措施加以推广。类似地，美国糖尿病协会“发现关于间歇性禁食对1型糖尿病的安全性和（或）影响的证据有限”，并且只有“2型糖尿病减肥的初步结果”，因此在进行更多研究之前，不推荐任何特定的饮食模式用于糖尿病的治疗。

AHA指出，间歇性禁食可能“减轻体重，降低胰岛素抵抗，降低心脏代谢疾病的风险，尽管其长期可持续性尚不清楚”。AHA建议，间歇性禁食可以作为一种“有意识的饮食方法，注重饮食和零食的时间和频率，以此作为健康生活方式和改善风险因素管理的基础”，人们应该努力“促进持续的过夜禁食期”。

患者和医生无法获得有关禁食以及风险、益处和长期结果的高质量和最新信息的途径。大多数质量较好且受监管的信息来源都会向医生咨询，其中许多人可能缺乏这方面的培训和知识。随着证据基础的增加，这是一个需要改进患者可访问信息和医生培训的领域。

总结

? 间歇性禁食在减肥方面与热量限制一样有效，其坚持率和体重反弹率相似。

? 由于代谢转换，间歇性禁食可能对健康有额外的好处。

? 代谢转换涉及从生长和繁殖到细胞生存途径的改变。

? 间歇性禁食可能会改善糖尿病患者的血糖控制，降低心血管疾病和神经系统疾病及癌症的风险。

? 间歇性禁食可能比长期禁食更安全，可减少营养不良或再喂养综合征的风险。

? 间歇性禁食与饮食紊乱的恶化或引发饮食紊乱没有关系。

? 有许多类型的间歇性禁食，包括隔日禁食、改良隔日禁食、定期禁食和TRF。

? 医疗系统尚未将间歇性禁食作为一种治疗方式，理由是缺乏长期数据。

? 患者可以很容易地获得有关间歇性禁食的信息，但这并不总是最新的，也不安全。

? 由于存在风险，患者需要接受间歇性禁食的监督，特别是那些服用药物的患者。