试验性中医临床研究设计的基本原则及特殊思考
季聪华, 陈 华, 陈 健, 毛 威
(浙江省中医院, 浙江杭州310006)
第27卷 第10期2009年10月,中华中医药学刊
摘 要:试验性临床研究设计的基本原则是对照原则、重复原则、随机化分组和盲法设计原则。由于中医临床研究的特殊性, 在遵循研究设计4个基本原则的同时,也必须慎重考虑其特殊的设计细节, 以保证中医临床研究设计的科学性。
关键词:中医临床研究;设计; 对照;随机; 重复;盲法
作者简介: 季聪华( 1975-), 男, 浙江杭州人, 硕士, 研究方向: 中医临床研究的统计学设计、统计分析和信息化研究。
临床研究常见的设计方案有3种: 描述性研究,主要形成假设,本身不能解决问题,只提供思路;分析性研究,建立原因和结果间联系,可较深入地揭示问题的实质;!试验性研究, 证实假设, 最终解决问题[ 1]。试验性研究具有最高的论证强度。试验性临床研究设计是研究临床科研中如何合理安排试验因素,分析试验效应的科学,其主要作用就是减少误差, 提高试验的效率, 因此根据误差的产生来源,在设计时必需遵守4个基本原则, 即对照原则、重复原则、随机化分组和盲法设计原则[ 2]。设立这些原则的目的是保证研究结果免受已知的或未知的偏倚因素的影响,使研究结果和结论更真实可靠。
试验性中医临床研究是医学科学研究的一个重要组成部分,具有医学科研的共性,也有自身的特殊性。因此,在遵循研究设计4个基本原则的同时, 也必须慎重考虑其特殊性的设计细节,以保证中医临床研究设计的科学性。
1 对照原则
1. 1 中医临床研究设计常见的对照形式
设立对照的意义在于鉴别处理因素与非处理因素的差异,消除和减少试验误差。中医临床研究的设计中设立对照是普遍能做到的[ 3]。因为在临床上不给病人任何治疗是不道德的,所以在实际应用中一般不会采用单纯的空白对照和安慰剂对照, 对照组一般也是有治疗手段的。在以中医药治疗手段作为试验因素的设计中,比较常见的对照有5种,见表1。
表1 常见的中医临床研究设计对照形式
序号 试验组 对照组
对照1 中医药治疗手段A 西医治疗手段
对照2 中医药治疗手段A 中医药治疗手段B
对照3 中医药治疗手段A+西医治疗手段 中医药治疗手段B+西医治疗手段
对照4 中医药治疗手段A+西医治疗手段 安慰剂+西医治疗手段
对照5 中医药治疗手段A+西医治疗手段 西医治疗手段
表1中中医药治疗手段A是试验干预措施, 中医药治疗手段B是有确切效果的对照干预措施。
1. 2 中医临床研究设置对照时应注意的问题
对照1的设计, 从表面上看很好, 但在大多数情况下要做到主要效应指标优于或等效于对照组是很困难的, 如果不切实际地盲目开展研究,往往会导致研究的失败, 造成损失。只有在对主要效应指标有足够的信心时,可采用对照1的设计, 论证强度是非常高的。对照2的设计在中药临床试验中应用最多,但要注意对中医药治疗手段B确切效果的判断问题,它被认定为具有确切效果时的效果评价是否科 学是需要认真审视的。特别是对于一些非劣性试验,很可能会产生“矮化效应”, 即在统计学无显著差异的情况下, B比A临床效果略低, C比B临床效果略低, 则C可能比B效果要差,且有统计学意义。对照3与对照2有类似的注意点,但对照3增加了西医治疗手段作为基础干预手段,显然是增加了一个产生误差的重要因 素, 检验的效能会进一步降低。如果基础干预手段的效应很强,就会掩盖试验效应,很可能会做出等效的错误判断。对照4的设计能回答中医药治疗手段A的效果是否优 于安慰剂。在很多情况下, 为中医药治疗手段制备安慰剂都是很困难的, 实施的难度很大,而常常会演变为对照5的设计。由于中医药治疗手段具有效应点广泛, 作用强度不大的特点[ 4], 对照3、4、5,都有作用强度较大的西医治疗手段作为基础治疗,从论证强度上看,只有在能做出试验组优效时才是有意义的,等效和非劣效都是没有说服力的。
2 重复原则
2. 1 样本量估算
重复是指处理组与对照组的受试者应具有一定的数量,即要求有一定的样本含量和平行试验。重复最主要的作用是控制试验误差和抽样误差。进行样本量的估算就是 在保证临床研究的代表性和可重复性的同时, 又能尽量做到节约研究经费的方法。试验性临床研究设计样本含量估计的通用公式是:
2. 2 中医临床研究的特殊考虑
根据试验组和对照组主要效应指标的关系, 试验性临床研究设计可分为非劣效、等效和优效3种, 进行样本量估算时必须加以明确。从科研假设的角度看,试验组的主要效应指标优于对照组是最理想的, 由于中医药的特殊性,不是所有的研究都能做到这一点。如果仅仅是验证试验组的主要效应指标非劣于对照组, 则临床研究的价值就值得商榷。如果在主要效应指标非劣或等效于对照组的情况下,次要效应指标具有优效性,则同样具有研究价值,这也正是中医药的优势所在。 比如在总有效率不低于西医治疗组的前提下,中医药治疗组的复发率或者并发症发生率等要低于对照组,这是非常有临床价值的。所以对于多数试验性中医临床研究 来说, 在做研究假设时往往会同时设定两个结果: 试验组的主要效应指标非劣/等效于对照组; 试验组的次要效应指标优于对照组。在研究设计时, 常见的方法是采用主要效应指标的非劣性/等效性估计来确定样本含量,并据此开展研究。这种估算方法事实上会存在很大风险,估算的样本量不一定能满足次要效 应指标优于对照组有统计学意义,容易出现两个假设只成功一个,导致研究的失败。所以笔者在设计时可增加次要效应指标优效性的样本含量估计,比较两个样本含 量估计值的大小,取较大的作为该次研究的样本量。
3 随机化分组原则
随机化是保证试验组和对照组之间非处理因素均衡一致的主要手段。目前一般采用统计软件产生随机数字进行随机化分组。中医临床研究往往会出现同一疾病多种证 型的情况,给随机化分组带来一定的复杂性。在多证型中医临床研究中,需要考虑病人入组时先分型还是先分组的问题,根据研究目的和处理因素情况的不同,可有 3种随机化的策略:先分型后分组、先分组后分型和复合操作法。
3. 1 先分型后分组
这种随机化策略的操作方法如图1所示,其实质是同时开展了K个随机对照试验, 需要的样本量相对较大。这种方法的主要适用条件是:①各分型的分布大致均衡,每一分型都能观察到足够多的病例。②各分型的处理因素(治疗措施)差别较大,一般不能用一套统一的诊疗方案加以概括。
图1 多证型中医临床研究的随机化策略1
3. 2 先分组后分型
这种随机化策略的操作方法如图2所示,其实质是仅仅进行了1个随机对照试验,分型的处理只是叠加了一个证型分布调查。这种方法的主要适用条件是:①各分型 的分布不均衡,有些证型不都能观察到足够多的病例。②各型的处理因素(治疗措施)差别不大, 一般能用一套统一的诊疗方案加以概括。
图2 多证型中医临床研究的随机化策略2
3. 3 复合操作法
这种随机化策略在操作过程中同时采用了策略1和策略2方法的一部分,具体的做法是:①先按策略1和策略2分别估算样本量；②按策略2进行方案实施, 当策略2中某一分型的完成病例数达到策略1中估计的相应的样本量时,将这一时点的所有研究资料进行一次分析;③继续进行病例收集,直至完成试验, 再进行第二次分析。
4 盲法设计原则
4. 1 盲法对象
盲法设计是为了消除病人心理因素的影响或医务人员主观判断的干扰,以保证观察指标的客观性。需要进行盲法处理的盲法对象主要包括受试者和研究者,具体见图3。
图3 盲法对象示意图
4. 2 中医临床研究的盲法考虑
中医临床研究多数以主观的证候积分作为主要效应指标,在非盲状态下会产生很大偏倚,消除偏倚的最好方法就是实施盲法。然而,由于中医药临床研究的特殊性, 盲法的设计在很多时候都是有困难的, 特别是中医药在气味、外观等方面具有不可模拟性,所以很难做到真正的双盲。这是一种矛盾状态,同时也是中医临床研究的难点。解决这一难点需要方法学的突 破, 我们可以从盲法对象入手考虑盲法手段的突破。
4. 2. 1 受试者的盲法设计
可以根据对照形式的不同采用不同的特殊处理方法: ①在对照形式为对照4的设计中,安慰剂是盲法的核心, 安慰剂设计成功了, 盲法就实现了。②在对照形式为对照2和对照3的设计中,两组的差别是中医药治疗手段A和B的差别。如果受试者不知道A和B哪个是试验因素, 就能达到盲法目的了。要达到这一目的首先研究者对受试者进行严格保密, 其次要将具有中医药治疗手段A或B接触经验的病例排除在外。③在对照形式为对照1和对照5的设计中, 两组的差别是中西治疗手段的差别和空白对照。要想保证受试者盲, 除严格的保密措施外,禁止试验组和对照组的交流是关键。
4. 2. 2 研究者的盲法设计
研究者是干预措施的执行者和效应指标的测量者, 在没有安慰剂的设计中要做到研究者的盲是不可能的,因为干预措施的差别对于执行者来说公开的。笔者经过仔细分析可以发现,偏倚的产生不在于实施干预措施的 环节, 而在于效应指标的测量环节。如果将效应指标的测量者完全区分于干预措施实施者,并对他们保密,就可以实现盲法。在临床环境中习惯于干预措施执行者兼主观效 应指标的测量, 这是临床工作的需要。在研究时,可另安排不参与临床治疗的研究人员专门进行主观效应指标的测量。而包括实验室指标等客观指标的测量者,他们不接触具体的方 案实施,也是盲态的。这样, 研究者中最重要的效应指标测量者的盲态问题就可以解决了。综上所述,中医临床研究水平的突破, 在很大程度上有赖于研究设计的突破, 研究设计的突破关键在于4个基本原则设计细节上的突破。中医临床研究正处于起步阶段,我们一方面要借助于成熟的临床研究方法,同时还要结合中医药学科的特 点进行方法学上的创新和思考。方法学上的一个小小突破带来的可能是中医临床研究的大步发展。
参考文献
[ 1]张辉, 刘君玉, 栾晓刚. 如何选择临床研究设计方案[ J]. 中国临床药理学杂志, 2006, 22(4): 316-318.
[ 2] 陈坤. 医学科研方法[M]. 杭州: 浙江大学出版社, 2004: 19.
[ 3] 李可建. 补阳还五汤治疗椎-基底动脉供血不足性眩晕随机对照试验的系统评价研究[ J]. 浙江中医药大学学报, 2007,31( 5): 571-573.
[ 4] 熊宁宁, 罗玫, 蒋萌, 等. 中药临床试验的适应证侯设计与疗效评价[ J]. 中国临床药理学与治疗学, 2003, 8(6): 715-716.