二甲双胍具有心血管保护作用吗?——我与内分泌专家的辩论

6/16/2019

郭艺芳

郭艺芳心前沿

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6/16/2019 12:00:00 AM

    2019年6月1日,儿童节,第13届东方心脏病学会议(OCC 2019)期间。

    复旦大学华山医院李勇教授“约架”,由彭永德教授与我围绕合并冠心病的糖尿病患者是否应将甲双胍做为一线降糖药进行辩论。

    彭永德教授是我国著名内分泌学专家,现任上海交通大学第一人民医院大内科主任、内分泌科主任,兼任中华医学会内分泌学分会副主任委员、上海市医学会内分泌学分会候任主任委员等职。

    作为辩论的正方,彭教授旁征博引,思路清晰,从基础到临床,细数二甲双胍的种种优势与研究证据,为听众展示了二甲双胍在合并冠心病的糖尿病患者中的重要地位与应用价值。内容非常精彩,听后获益良多。

    我是反方,结合自己有限的认知,从以下几个方面阐述了自己的观点:

    1. 我们治疗疾病的目的不应局限于纠正某些异常的参数,而是在于改善患者生存质量与临床预后,延长患者寿命。

    2. 大血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因。对于合并冠心病的糖尿病患者,我们的治疗目标应该是在降糖的同时有效心血管并发症的风险。如果一种药物仅能降糖,不能改善心血管预后,则不能称之为理想的降糖药。

    3. a-受体阻滞剂降压效果肯定,曾是临床广泛应用的一线降压药物,但因其缺乏心血管获益的证据,被剔除一线降压药物之列。在降糖领域亦应如此。如果一种药物仅能降糖但不能降低心血管风险,势必将会被历史所抛弃。

    4. 二甲双胍没有心血管获益的临床研究证据。迄今已完成的关于降糖药物的大型随机化临床研究共有21项,包括:UGDP, UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT, HEART2D, DIGAMI 2,PROactive, BARI 2D, RECORD, ORIGIN, SAVOR-TIMI53, EXAMINE, TECOS, ELIXA,EMPA-REG OUTCOME, IRIS, LEADER, SUSTAIN-6, CANVAS, ACE, TOSCA IT, EXSCEL,DECLARE-TIMI 58, Harmony Outcomes, CARMELINA, CAROLINA。这些研究中没有一项是专门针对二甲双胍设计的。

    5. 很多学者常常将著名的UKPDS研究作为二甲双胍心血管获益的“铁证”而大肆宣讲。然而,只要研读该研究全文就会发现实际情况并非如此,因为UKPDS研究根本不是针对二甲双胍设计的随机化临床试验。UKPDS 33研究旨在探讨与常规降糖治疗相比,应用磺脲类药物或胰岛素强化血糖控制对T2DM患者微血管与大血管并发症发生率的影响;UKPDS 34是针对UKPDS研究中1704例超重或肥胖患者的亚组分析(并不是真正的RCT!!!),旨在探讨与磺脲类药物或胰岛素相比,应用二甲双胍强化降糖对肥胖或超重的初诊T2DM患者终点事件的影响。比较了接受二甲双胍(342例)、氯磺丙脲(265例)、格列本脲(277例)或胰岛素(409例)强化降糖治疗的疗效。结果表明与胰岛素或磺脲类药物治疗相比,T2DM患者应用二甲双胍有助于降低糖尿病相关终点事件发生率,且较少增加体重。更为很多学者津津乐道的是UKPDS 80,这实际上是UKPDS 33的延长期随访,其证据力度并不能等同于RCT。在延长期随访阶段受试者治疗方案不受约束,前5年门诊随访,对不能到医院者每年问卷调查,后5年全部问卷调查。数据可靠程度显著下降。随访阶段,4209例受试者中失访人数多达1525例,仅有279例服用二甲双胍的患者参加了延长期随访,完成随访者仅有136例。这一研究不仅不是专门针对二甲双胍的研究,并且其证据力度是非常弱的。由此可见,对于二甲双胍的心血管获益,UKPDS根本算不上是“铁证”,充其量只是一个“土证”。

    6. 很多专家认为二甲双胍可以降低体重,但被视为二甲双胍心血管获益的圣经UKPDS研究结论是该药“较少增加体重”而非减轻体重。如果将UKPDS作为二甲双胍心血管获益的证据,就应该将其”较少增加体重”这个结论一并采信,而不应该只看到对自己有利的结论却忽略自己不喜欢的结论。

    7.如果哪位专家强调二甲双胍具有肯定的心血管获益证据,您只需回答一句话:“既然有如此充分的证据,为何其说明说中的适应证仅仅限于降糖?为何国内外药监部门没有批准该药用于降低糖尿病患者的心血管风险?”

    8. 二甲双胍的确是很优秀的降糖药,其降糖效果肯定、低血糖风险小、不良反应较少、价格适中。在GLP-1与SGLT-2上市之前,这些特点足以支撑二甲双胍作为一线降糖药物,完全没有必要为其赋予太多不可能完成的任务,更不应将其过度神华。

    9. GLP-1与SGLT-2抑制剂开创降糖治疗新纪元。迄今已完成的8项RCT研究包括:1. 度拉糖肽——REWIND研究(阳性结果,未发表);2.艾塞那肽——EXSCEL研究(中性结果);3. 利拉鲁肽——LEADER研究(阳性结果);4. 利西拉来——ELIXA研究(中性结果);5. 索马鲁肽——SUSTAIN-6研究(阳性结果);6.卡格列净——CANVAS研究(阳性结果);7. 达格列净——DECLARE-TIMI58研究(阳性结果);8. 恩格列净——EMPA-REG研究(阳性结果)。其中利拉鲁肽、卡格列净与恩格列净均已被美国FDA批准用于糖尿病患者心血管事件风险的适应证(这与二甲双胍形成鲜明反差)。

    10. 在国内外现行指南中,SGLT-2抑制剂与GLP-1的地位逐渐提升。细读2019年ACC/AHA心血管病一级预防指南、2019年ADA诊疗标准、2018年ADA/EASD专家共识等指南性文件不难发现,二甲双胍虽然仍被推荐为一线用药,但是在合并心血管病及其危险因素的糖尿病患者中,两类新药的地位在持续上升,二甲双胍的地位已呈现出下降趋势。

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