|
中国循证医学杂志 2007年第7 卷第8 期
实施临床试验报告规范，提高临床试验透明度
Practice Good Publication Practice to Improve the Transparence of Clinical Trials
吴泰相1 李幼平1* 卞兆祥2 陈可冀3 张伯礼4 商洪才 1,4 David ?Moher5
关键词：临床试验报告规范；临床试验
作者单位：1. 卫生部中国循证医学中心，中国Cochrane 中心，INCLEN 华西资源与培训中心，中国临床试验注册中心（成都 610041 ）；2. 香港浸会大学中医学院；3. 中国中医科学院；4. 天津中医药大学；5. Chalmers Research Group (CRG), University of Ottawa Evidence-Based Practice Center (UO-EPC), Department of Pediatrics,
Epidemiology & Community Medicine, University of Ottawa, Canada
第一作者简介：吴泰相，男，副教授，以循证医学、系统评价和临床试验方法学为主要研究方向。Email: txwutx@hotmail.com；* 通讯作者，Email: yzmylab@hotmail.com
临床试验是指以人为对象的前瞻性研究，预先将受试者或受试人群分配至接受一种或多种医疗干预，以评价医疗干预对健康结局的影响。其中“ 医疗干预” 包括但不仅限于药物，也包括细胞及其他生物制品、外科治疗、放射治疗、医疗器械、行为疗法、治疗过程的改变和预防保健等[1,2]。
1临床试验信息透明化的必要性
临床试验是获得防病治病知识的必要途径，主要目的是不断改进预防、诊断和治疗方法，提高对疾病病因学和发病机理的认识。即使是已被证实为最好的预防、诊断和治疗方法，只要尚未撤离市场，都应不断通过临床试验来检验其长期有效性、安全性、适用性、质量及成本-效益[3]。
任何临床试验的结果都可能被应用于公众。因此，任何一个临床试验都是公众事件，而不是某些个人、药物生产者的私事。公众应有对临床试验包括设计、实施过程、试验结果所有细节的知晓权。
临床试验对人体存在不同程度损害的潜在风险，尤其是新干预措施的临床试验。临床试验的受试者一旦决定接受试验，就应当受到全社会的尊敬和保护，正是由于他们的奉献，才有可能获得保护公众健康的新知识、新方法。尊重他们的最好方法之一就是把试验设计公之于众，让受试者和公众了解某项临床试验的设计，从而了解该试验的功能和证据的强度、试验结果的真实性、应用范围和条件等。
临床试验所获证据的强度取决于临床试验的设计、实施和结果测量的质量；准确报告设计方案、实施过程和结果测量方法，是正确评估临床试验结果真实性和证据强度的基础；对指导临床治疗决策和卫生政策决策，合理配置和使用卫生资源至关重要。如果不准确或有选择地报告有利于药物或器材研发者和生产者等试验支持者的结果而隐瞒不利结果，甚至编造虚假结果，可能误导包括临床医师、患者和卫生政策决策者在内的读者对临床试验结果的分析解释、应用方法和范围的判断，造成损害人民健康和浪费卫生资源的潜在风险。
2实施临床试验透明化的措施
《赫尔辛基宣言》2001 年修订版指出，临床试验必须做到：① 所有研究设计都应公开和可获得，② 作者和出版者在发表研究结果时，研究者有责任保证结果的准确性，阳性结果和阴性结果都应发表或以其它方式公之于众。出版物中应说明资金来源、研究附属机构和任何可能的利益冲突[3]。这两点就是临床试验透明化的实质。
建立全球统一的临床试验注册制度并向公众公告、实施国际统一的临床试验报告规范就是全球推进临床试验透明化的两条措施。
2003 年，渥太华宣言（Ottawa Statement）明确提出临床试验透明化（transparency），提出全球实施统一临床试验注册制度的设想。卫生部中国循证医学中心和Chinese Cochrane Centre 的代表在渥太华宣言上签字[4]，启动筹建中国临床试验注册中心。
2004 年10 月全球卫生研究高层会议确定，由世界卫生组织（WHO）领导建立全球临床试验注册平台（WHO ICTRP ），按统一标准注册并公布临床试验信息。2007 年5 月澳大利亚、美国和英国的临床试验注册机构首先被认证为 WHO ICTRP 一级注册机构；7 月，中国临床试验注册中心（ChiCTR）和印度临床试验注册库又相继成为第 4 和第5 个WHO ICTRP 一级注册机构；任何人都可以通过国际互联网了解感兴趣的任何一个将要实施和在研临床试验的设计信息[5,6]。
世界医学期刊编辑委员会对实施临床试验注册制度提供了最有力的支持和积极配合，宣布从2005 年7 月1 日起实行只发表已注册临床试验[7]。
许多方法学家致力于制订临床试验报告标准，为规范化地促进全球临床试验透明化提供技术支撑。以David Moher 等为代表的CONSORT 工作组，从1996 年起相继发表《随机对照试验报告规范（ the Consol idated Standards of Reporting Trials (CONSORT) statement ）》、《群组随机对照试验报告 规 范（CONSORT statement: extension to cluster randomised trials ）》、《草药随机对照试验报告规范（Reporting Randomized, Controlled Trials of Herbal Interventions: An Elaborated CONSORT Statement）》[8-10]等，已被国际医学期刊编辑委员会推荐在成员期刊采用，一些重要期刊发表的随机对照试验报告质量已有明显提高[11]，正日益成为国际公认的临床试验报告标准。
2006 年，根据我国临床试验的具体情况，我们在上述两条措施的基础上，提出 “ 实行临床试验注册制度，从入口把关临床试验质量；实施临床试验报告规范，从出口把关临床试验质量” 的理念[12]，2007 年，进一步提出“ 实行临床试验注册制度和实施临床试验报告规范构成临床试验的外部质量控制体系；以循证医学社会责任感、人道主义、临床技能三结合的哲学思想为临床试验研究人员的内部质量控制体系” 的理念[13]，以 ChiCTR加中国临床试验注册与发表协作网（ChiCTRPC）的医学期刊，依托卫生部中国循证医学中心、中国Cochrane 中心、国际临床流行病学网华西资源与培训中心和英国Cochrane 中心为技术支撑平台的模式，在临床试验注册并公告基础上，可根据注册者需要提供临床试验设计指导，从入口把关临床试验质量；提供临床试验报告写作指导，从出口把关临床试验质量。
3实施临床试验报告规范，推进临床试验透明化
临床试验报告是临床试验完成后将试验的整个过程和试验的结果报告给读者的文件。临床试验报告规范的实质就是要求报告者将研究设计、试验实施过程和结果测量标准、方法及过程按规范要求和质量标准写清楚，尤其是容易产生偏倚并影响结果的环节要用明白易懂、不易产生歧义的语言清楚地描述出来。
临床试验报告规范（Good? Publ ication ? Practice，GPP ）指按照 CONSORT 系列为代表或其它临床试验论文写作和发表规范或指南，写作和发表临床试验报告。
2001 年以来，卫生部中国循证医学中心在《中国循证医学杂志》连续发表CONSORT 系列中文版，作为临床试验透明化整体战略的重要组成部分。
2005 年10 月，卫生部中国循证医学中心与CONCORT 工作组共同组成“ 中医药随机对照试验报告规范（CONSORT for TCM）” 工作组，征集包括中国大陆、香港、澳门和台湾在内的国内27 名中医和中西医结合领域的专家、中医类杂志编辑和国际著名方法学家组成专家委员会。按照CONSORT制订的标准过程，采用德菲尔法（Delphi method），由方法学家首先按照临床试验设计原则，确定中医药随机对照试验过程中的质量控制要素和可能出现偏倚的实施环节，拟定好规范草案，送委员会专家征集意见；工作组在返回意见基础上修改，再将修改稿送委员会专家征集意见；工作组再次根据专家意见修改，如此反复多次，每次均将修改稿发表在中医和中西医结合类期刊上和ChiCTR、《中国循证医学杂志》网站上公开征求意见，最后形成CONSORT for TCM正式版，以中、英两种文本发表，作为国际通用的中医随机对照试验报告规范。
CONSORT for TCM的制订比CONSORT 系列其它规范更加复杂困难。因中医对疾病的认识不同于西医，从病因到治疗都有其独特的认识分析方法、理论体系和专业语言，乃至中国的传统文化特色。为了使CONSORT for TCM既体现中医特点，又符合临床试验报告的国际标准，成为国际公认的中医临床试验报告规范，“ 讲清楚” 的要求常常很难真正实现。例如，“ 头痛肝阳上亢证” 患者如何清楚表述为国际通用语言，让外国人看懂十分困难，甚至让中国的非中医专业人员完全读懂都难。
又如，辨证论治是中医临床治疗原则，并非临床试验原则，如将二者混为一谈，将造成极大的混乱，甚至可能导致临床试验无法实施。因中医一种证往往在多种西医疾病中表现出来，如果一个临床治疗性研究针对某证，则可能纳入多个西医疾病的患者，使西医认为患者的不同质会造成试验组和对照组不可比。因此，必须先将患者按西医疾病分类，再选择特定的中医证型，将这些患者随机分组，才能保证不同组之间的同质性。必须注意，CONSORT for TCM是试验的报告规范而非设计指南，只要求讲清楚怎么做的，而不是怎么去做；只要求讲清纳入何证的患者及其诊断标准及纳入过程，而不是怎么去辨证，怎么去纳入患者。
再如，中药被认为是一种 “ 多靶点” 作用的复杂体系；CONSORT for TCM只要求说清楚服了多少药，服药的方法及服药后的效果，而不要求作者说清楚其现代药理。无论这种体系有多复杂，在使用中医特色语言对其描述时，必须同时用符合国际标准的语言描述，让不同文化背景的专业人员都能读懂。例如，表示疗效时应使用中医和西医都认可的终点指标，如在某一时间点的病死率，则大家都能明白，且不会产生歧义。一些中医特有指标如脉象、舌象等可以帮助中医读者了解证的关键指标，要求用中医术语准确描述的同时，也应使用西医术语描述其代表的意义，尽管在不同的医学体系之间进行这样的转化常常很难。
CONSORT 系列的新成员“ 针灸随机对照试验报告规范（CONSORT for Acupuncture）” 的制订工作也已启动。制订和推行CONSORT for TCM和CONSORT for Acupuncture，成为卫生部中国循证医学中心促进中医药现代化策略的组成部分。中医临床试验报告只有让不同文化背景的人都看得明白，才可能被国际社会广泛认可和接受，也才是保护中医文化的最好途径。
GPP 包括了根据西医、中医及其他各种传统医学门类和各种不同临床研究类型的临床试验报告规范，目的是让各种类型临床试验的研究过程和结果都清清楚楚、明明白白。我国大部份 “ 随机对照试验” 报告不描述随机方法，致使读者无法判断证据质量[14-35]；相当大一部份作者并不真正懂得临床科研设计，如将上市后药物的回顾性临床应用观察资料分析错误地说成是“ 随机对照试验”，夸大证据强度。无论作者、读者和医学期刊编辑都应明白这样一个道理：真实、清楚地描述研究过程的文章就是好文章，即使只是真实清楚地记述对 1 例患者的诊治经过，如近年《中国循证医学杂志》发表的循证治疗方面的文章，其参考价值远胜不清不楚的“ 随机对照试验”。
医学期刊在实施GPP 、临床试验透明化工作中起着至关重要的作用，希望更多的医学期刊及编辑、作者和审稿专家加入中国临床试验注册与发表协作网，与我们一道，为提高我国临床试验质量，用可靠的证据为人民健康服务而共同努力。
参考文献
1 http://www.chictr.org/Site/Question.aspx
2 Human subjects research definitions. http://grants.nih.gov/grants/
funding/phs398/instructions2/p2_human_subjects_definitions.htm
3 世界医学大会赫尔辛基宣言, 人体医学研究的伦理准则, 2000 年10 月修改版.?http:// ?www.wma.net/pol icy/b3.htm
4 Ottawa Statement. http://ottawagroup.ohri.ca/statement.html
5 China and India join WHO cl inical trial registry platform. http://
www.who.int/mediacentre/news/releases/2007/pr41/en/index.html
6 吴泰相, 李幼平, 李静, 等. 临床试验的里程碑事件: 全球临床试验
注册制度建成运行. 中国循证医学杂志, 2007, 7(7): 479-80.
7 Angel is CD, Drazen JM, Frizelle FA, et al. Is This Cl inical Trial Fully Registered?: A Statement from the International Committee of Medical Journal Editors. http://www.icmje.org/cl in_trialup.htm
8 Moher D, Schulz KF, Altman D, et al. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the qual ity of reports of parallel-group randomized trials. JAMA , 2001, 285(15): 1987-1991.
9 Campbell MK, Elbourne DR, Altman DG, et al . CONSORT statement: extension to cluster randomised trials. BMJ , 2004, 328(7441): 702-708.
10 Gagnier JJ, Boon H, Rochon P, et al . Reporting randomized, controlled trials of herbal interventions: an elaborated CONSORT statement. Annals of Internal Medicine, 2006;144(5): 364-367.
11 Moher D, Jones A, Lepage L, et al . Use of the CONSORT statement and qual ity of reports of randomized trials: a comparative before and after evaluaton? JAMA , 2001; 285(15):1992-1995.
12 吴泰相, 李幼平, 刘关键, 等. 临床试验注册制度与循证医学. 中国循证医学杂志, 2007, 7(4): 239-243.
13 李幼平, 吴泰相, 刘关键, 等. 中国循证医学中心促进中医药现代化的策略. 中国循证医学杂志, 2007, 7(3): 159-161.
14 Wu TX, Li YP, Bian ZX, et al. Randomized trials in China: How many are authentic? Cochrane Colloquium 14th, Dubl in.
15 李廷谦, 王刚, 王蕾, 等. 我国中医药临床研究的现状和评价. 中国循证医学杂志, 2005, 5(6): 431-437.
16 李廷谦, 毛兵, 常静, 等. 中西医、中医核心杂志临床研究文献评价. 华西医学. 2000, 15(3): 266-269.
17 常静, 李廷谦, 万美华, 等. 中国4种中医药大学学报随机对照临床试验文献的质量评价. 中国循证医学杂志, 2006, 6(3): 171-178.
18 毛兵, 王刚, 陈小东, 等. 《中国中西医结合杂志》发表随机对照试验报告的质量评价. 中国循证医学杂志, 2006; 6(4): 297-304.
19 温泽淮, 赖世隆, 梁伟雄, 等. 进一步改善中医药临床试验报告的质量. 中国中西医结合杂志, 2004, 24(11): 1022-1025.
20 刘晓雁, 赖世隆, 刘鹏熙. 中医药及中西医结合治疗乳腺癌研究文献的质量评价. 循证医学, 2005, 5(1): 26-28, 32.32.
21 韩丽琳, 黄旭春. 中医药治疗抑郁症研究文献的质量评价. 云南中医学院学报, 2005, 28(2): 8-10, 18.
22 段鑫, 周礼鲲, 吴泰相, 等. 中医药治疗冠心病的临床随机对照试验文献的质量分析. 中国中西医结合杂志, 2003, 23(3): 164-167.
23 倪娟, 陈小燕, 郑洁. 我国中医药治疗治疗急性心肌梗死临床试验文献的质量评价. 广州中医药大学学报, 2003, 20(1): 82-85.
24 陈辉扬, 陈军, 吴泰相, 等. 茵栀黄注射液治疗黄疸型病毒性肝炎临床研究的方法学质量评价. 中国药房. 2005, 16(13): 1031-1033.
25 许卫华, 谢红. 雷公藤制剂治疗类风湿关节炎随机对照试验文献方法学质量评价. 中华风湿病学杂志, 2004, 8(12): 740-742.
26 王覃, 吴泰相, 刘关键. 关于不稳定型心绞痛的中医药临床随机对
照试验质量的评价. 成都中医药大学学报, 2003, 26(2): 52-55.
27 魏家富, 乔杰奇, 倪娟, 等. 关于上呼吸道感染的中医药临床随机对照试验的质量评价. 华西医学, 2003, 18(3): 297-299.
28 段宁, 王文梅. 从循证医学角度评价中医药治疗RAU 相关文献. 江苏中医药, 2004, 25(7): 50-52.
29 卫茂玲, 辜蕊, 张鸣明, 等. 11 种地方性中医药期刊1995 ～2000 年临床研究文献质量的初步分析. 中国循证医学杂志, 2004, 4(6): 410-413.
30 许良智, 陈进, 王家良, 等. 部分中华医学会系列杂志防治性研究论文中随机问题的商榷. 中华医学杂志, 1999; 79(2): 97-98.
31 Tang JL, Zhan SY, Ernst E: Review of randomized controlled trials of traditional Chinese medicine. BMJ, 1999, 319: 160-161.
32 Bian ZX, Li YP, Moher D, et al . Improving the qual ity of randomized controlled trials in Chinese herbal medicine, part I: cl inical trial design and methodology. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao , 2006, 4(2):120-129
33 Bian ZX, Moher D, Dagenais S, et al. Improving the qual ity of randomized controlled trials in Chinese herbal medicine, part II: control group design. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao , 2006, 4(2): 130-136.
34 Leung KS, Bian ZX, Moher D, et al . Improving the qual ity of randomized controlled trials in Chinese herbal medicine, part III: qual ity control of Chinese herbal medicine used in randomized controlled trials. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao . 2006, 4(3): 225-232.
35 Bian ZX, Moher D, Dagenais S, et al. Improving the qual ity of randomized controlled trials in Chinese herbal medicine, part IV: applying a revised CONSORT checkl ist to measure reporting qual ity. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao , 2006, 4(3): 233-242.
收稿日期：2007-08-13
本文编辑：杜亮
|