SCI临床研究报告规范——中国clinic trial实行临床试验注册制度,提高我国临床研究质量-官方资料

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实行临床试验注册制度,提高我国临床研究质量Clinical Trial Registration:to Improve the Quality of Clinical Research in China


中国循证医学杂志 2006年第6卷第3期 吴泰相1,3李幼平1,3* 姚 巡2,3李 静1,3 

作者单位:1. 四川大学华西医院卫生部中国循证医学中心(成都 610041);2. 四川大学华西医院《中国循证医学杂志》编辑部;3. 四川大学华西医院中国临床试验注册中心

第一作者简介:吴泰相,男,副教授,以系统评价、循证医学方法学为主要研究方向。Email: txwutx@hotmail.com

* 通讯作者 Email: yzmylab@hotmail.com


临床试验注册是指在公开的临床试验注册机构登记足以反映该试验进展的重要研究和管理信息,并向公众开放,以实现临床试验设计和实施的透明化。任何人均可通过互联网免费查询和评价自己感兴趣的研究[1,2]。

1 为什么要实行临床试验注册制度?

WHO[1]认为:“ 临床试验注册具有伦理和科学的意义。所有试验参与者都期望他们对生物医学认识的贡献能被用于改善全社会的医疗保健。公开正在进行和已完成试验的信息符合试验参与者的道德责任,并可提高公众对临床研究的信任和信心。此外,临床试验注册不仅能确保追溯每个临床试验的结果,公开在研试验或试验结果信息还有助于减少不必要的重复研究。”国际医学杂志编辑委员会[4]在其宣言中提到:“ 完整地注册试验是对那些冒险志愿参与临床试验的受试者很好的答谢方式;他们应该知道他们无私奉献的结晶是用于指导医疗决策的公共记录的一部分;他们也有权知道对他们的医疗决策是基于所有的证据,而不仅是由作者决定报告的试验和由杂志编辑决定发表的内容。”

《渥太华宣言》[8,9]从伦理和科学两方面阐述了实行临床注册制度的必要性。

(1)伦理方面:任何同意参加临床试验的公众都是在为人类的健康事业做贡献,因此任何不能保 证真实报道并公开研究结果的人体研究都是不符合道德规范的。所有潜在的试验参与者、医务人员、研究人员、专业评估委员会、独立伦理委员会及试验资助者都有权了解试验前后与其相关的所有真实信息。无偏倚开放所有已存在试验的信息有利于全球知识共享,符合公众利益。


(2)科学合理性方面,公开临床试验的研究计划和结果有助于:减少源于无谓接受曾验证过的干预措施的已知和潜在风险通过公开已有干预试验的经验来推动研究进展识别和防止不必要的重复研究和发表文章识别和防止选择性报告研究结果(发表偏倚)提供一种比较研究计划(须获伦理许可)与实际实施情况的方法通过提供正进行试验的信息来加强研究者间的协作

中国循证医学中心即将发表的一份调查报告则从管理角度为实行临床试验注册制度提供了证据。2005年,我们通过电话询问方式,对1994年~2005年6月间中国大陆发表的3000多个标称“ 随机对照试验” 的原始研究作者进行调查,了解其随机方法。结果发现,仅7%的作者采用了正确的随机方法,多数作者并不真正懂得随机的含义及正确实施方法。少数作者懂得随机含义,但由于在实施中遇到困难或其他原因,仍采用错误方法并将其冠以“ 随机对照试验” 的名称。随机对照试验是防治性研究最佳证据之一,如果错误地将非随机对照试验称为随机对照试验,可能会给临床医务人员、患者和医疗卫生政策制定者提供错误信息,从而使人民健康和财产蒙受损失。

我们的调查还发现,所有经国家食品药品监督管理局(SFDA )批准实施的新药临床试验尽管在实施和研究报告上有或多或少的问题和缺陷,但其随机方法正确,是真正的随机对照试验;这可能得益于SFDA 对新药临床试验采取的严格注册和审批程序。

综上,公开、公正、科学地注册临床试验有利于公众监督和参与。在我国按WHO倡导的统一规范实施临床试验注册并提供全程技术服务和管理非常必要。

PS:临床试验全球统一注册进展概况

2004年9月,国际医学杂志编辑委员会(ICMJE )召开关于临床试验注册的第1次正式会议并发表宣言,宣布从2005 年7月1日起,ICMJE 成员杂志只发表已在公共临床试验注册机构注册的临床试验结果报告,对此前已开始招募受试者的试验,延迟至2005年9 月13日[2]。2004年10月和2005 年5月ICMJE 先后两次对该宣言进行了补充[3,4]。

2004年10月,世界卫生组织(WHO)组织了一些官方研究机构、药物公司代表、杂志编辑、研究人员和著名专家在美国纽约洛克菲勒基金会召开会议,探讨与临床试验注册有关的共同利益。会后各方达成一致并发表了《纽约宣言》(New York Statement–General Consensus of Stakeholders)。该宣言认为WHO应牵头制定正规程序以引领全球统一实行临床试验注册[5]。

2004年11月16- 20日,在墨西哥城举行了关于卫生研究的各国部长峰会,会后发表的《墨西哥宣言》(Mexico Statement on Health Research )明确建议,由WHO牵头建立国际临床试验注册平台(International Clinical Trial Registration Plate, ICTRP )[6]。该建议于2005年1 月提交给WHO第115 届执行局会议(WHO Executive B o a r d ),同年5 月提交给第5 8届世界卫生决策会议(World Health Assembly )讨论。

2005年8 月1 日WHO国际注册平台秘书组成立并开始运作[5]。WHO初步定于2006年4 ~ 6月正式启动ICTRP 。2004年10月,在第12届国际Cochrane协作网年会上,加拿大卫生研究院邀请了一些研究者、用户、杂志编辑、政策制定者及企业代表(即,渥太华工作组,Ottawa Group)在渥太华举行会议[7],讨论临床试验注册事宜。会后发表了《渥太华宣言(1)》(Ottawa Statement on Trial Registration:Part1)[8],旨在建立国际公认的临床试验注册原则。中国Cochrane 中心是该宣言签字单位之一。

2005年5 月和10月,渥太华工作组分别在波兰和澳大利亚(第13届国际Cochrane协作网年会上)召开会议,深入讨论了国际临床试验统一注册的操作规则,WHO及中国Cochrane 中心代表参与了此次讨论。

2006年1 月,渥太华工作组发布了全球注册平台原则和具体操作细则草案[9]。

2 世界卫生组织(WHO)国际临床试验注册平台(ICTRP)[10]

ICTRP旨在建立一套公共临床试验注册体系,以确保全球所有干预试验向公众公开,并具有唯一辨识标志,所有注册试验的结果报告应至少包含一套最基本的内容。与“临床试验注册中心”不同,ICTRP不提供临床试验注册服务。ICTRP主要行使如下功能:

制定试验注册范围和注册内容的标准

建立全球“临床试验注册中心网络”,加强全球协作

制定试验结果报告的国际规范和标准

帮助发展中国家开展试验注册

为临床试验分配全球唯一注册号

收集全球各试验注册中心的注册试验记录,建立一站式检索平台


3 临床试验注册中心

3.1 临床试验注册中心的基本功能

临床试验注册中心除行使最基本的接受临床试验注册功能外,还有以下功能[5,11]:

核实临床试验协调重复的临床试验,避免资源浪费,也有利于加强研究者间的合作

公布注册试验的基本信息,提供简捷的检索服务尽可能增加临床试验的透明度,增强试验参与者的责任感

为注册试验者提供全方位指导,尽可能优化试验的设计、实施和结果报告协调关系,推进试验相关利益团体间的合作

帮助公众理解临床试验的相关信息和公布的结果,增加他们对临床研究的信任,有利于增加受试者的募集速度和数量

适当推进当地临床研究的能力建设

整理并确保注册试验记录的完整性后提交给ICTRP



3.2 WHO临床试验注册中心网络

W H O拟建立的“ 临床试验注册中心网络” 是一种树型结构,由少数一级注册中心(Primary R e g i s t e r)及其下属的多个分中心(A s s o c i a t e Register)构成[12]。一级注册中心主要是国家、地区或国际性的注册中心,接受所有的干预试验注册,负责向ICTRP 提交注册试验记录。一级中心下属的分中心负责向一级中心提交汇总数据,分中心的形式和覆盖范围可大可小,比如,可以是某特定疾病的试验注册库,也可以是某个地区、某个公司或某个机构的注册库[13]。现世界上已有运作较为规范的临床试验注册中心,如国家性质的有美国食品与药物管理局(FDA)和国立卫生研究院联办的ClinicalTrials.g o v ,英国国立卫生服务部(N H S)资助的国立研究注册库(N a t i o n a l R e s e a r c h R e g i s t e r,h t t p : / / w w w. n r r. n h s . u k /)等;公司性质的有英国C u r r e n t C o n t r o l l e d T r i a l s有限公司提供的International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISCTRN) Register (http://controlled-trials.com/isrctn/ ),葛兰素史克(GlaxoSmithKline)国际公司资助的临床试验注册库(http://ctr.gsk.co.uk/ )等;由学术机构组建的有加州大学圣弗朗西斯科分校(UCSF )医学院和《美国医学会杂志(J A M A)》及《内科学年鉴(A n n a l s o f Internal Medicine)》联办的Trial Bank (http://rctbank.ucsf.edu/)等;完全独立的注册机构如TrialsCentral(http://www.trialscentral.org) 等。

4 中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Register, ChiCTR)的基本功能和一体化服务内容



ChiCTR 是一个由WHO统一协调管理,符合WHO标准的非赢利性学术和管理机构,由位于四川大学华西医院的卫生部中国循证医学中心组建,其宗旨是: “ 联合中国和全球的临床医师、临床流行病学家、统计学家、流行病学家和医疗卫生管理者,严格科学地管理中国临床试验,提高其质量,为中国广大医务工作者、医疗卫生服务消费者和政府卫生政策制定者提供的临床试验证据,让中国医疗卫生资源更好地服务于中国健康事业。”

四川大学华西医院是我国临床流行病学和循证医学的发源地,依靠已有的工作基础和人力资源,ChiCTR于2005年10月正式运行(www.chictr.org),完全具备WHO国际临床试验注册平台规定的临床

试验注册中心基本功能:


注册项目35项(包括完整的WHO试验注册项目[14])

接受包括干预研究在内的各类临床试验注册

有验证试验者所提交试验信息真伪和对错的机制

有协调重复研究的程序

有防止资料损坏/丢失的安全措施

公众可通过ChiCTR网站免费检索已申请注册和已获注册的临床试验

有属于ChiCTR特有的试验编号系统以与其他注册中心鉴别


4.1 注册范围

根据我国临床研究质量状况、医疗卫生服务人员掌握临床科研知识的实际情况和医学杂志众多的现状,在参考WHO注册范围标准的基础上,ChiCTR的注册范围包括了各种在研和计划开展的临床试验,如防治性研究(包括随机对照试验、队列研究、病例- 对照研究及其他非对照研究等)、诊断性试验准确性研究、病因学研究、预后研究及医疗伤害研究等。



4.2 主要服务内容

在接受注册申请后,ChiCTR组织相关专家全面分析申请试验的设计方案,必要时详细调查了解预期或正在进行或已完成的方法学及其他细节,以保证准确评估其研究类型和质量。对随机对照试验,我们建议由ChiCTR实施中心随机产生随机序列号,以确保真正随机和分配隐藏。



4.3 其他服务内容

ChiCTR可应对方要求,向全中国所有医学杂志提供临床研究类型鉴别和质量评估的协作和服务、培训编辑人员和审稿专家;还可应要求对各医学杂志接收的临床试验类稿件进行分类和评估,使其名符其实;甚至已发表文章,只要提出申请,也可核实其研究类型和质量。例如,被原作者标称为“ 随机对照试验” 但经审查确定为“ 非随机对照” 的研究,我们会要求作者实事求是地报告试验过程和结果。这样才能保证因发表而成为公共记录的信息的真实性,为广大读者正确理解和应用。


包括科研工作者、医务人员、卫生政策制定者和医疗卫生服务消费者在内的所有公众,还可通过注册中心的反馈通道向所关注的试验提意见,供临床试验的设计者和实施者改进完善其设计和实施过程。ChiCTR还将开辟临床试验网上论坛,供广大医疗卫生人员、医学生及所有对此有兴趣的公众交流讨论,提出看法和建议。


5 结语

通过注册让临床试验设计和实施过程完全透明,有利于所有参与试验的人员(包括实施研究的医务人员和参与研究的对象)透彻了解研究设计和应该采用的研究方法及过程,以积极配合和监督;也有利于公众了解研究及其结果的可靠程度;还有利于对医疗卫生人员和医学生进行临床科研知识再教育。通过了解注册临床试验及其修改过程,试验研究者可以进一步加深对各类型临床研究的设计和实施等方法学的认识,从而提高临床科研知识水平和实践能力。

总之,注册临床试验是从入口对临床医学研究证据质量把关,以保障人民健康和合理使用卫生资源的有力措施。ChiCTR愿与我国广大医疗卫生人员和医学刊物编辑人员一道,全力推动我国临床研究质量的提高。

致谢

感谢中国循证医学中心陈耀龙同学在成文过程中所做的资料收集和文字校对工作。 

参 考 文 献

1 The WHO: International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). Frequently asked questions. Available from: http://www.who.int/entity/ictrp/faq/en/index.html.

2 De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. JAMA , 2004; 292(11):1363-1364.

3 The ICMJE. Update on Trials Registration: October 2004. Available from: http://www.icmje.org/icmje_response.pdf.

4 De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, et al. Is This Clinical Trial Fully Registered?: A Statement from the International Committee of Medical Journal Editors. JAMA , 2005; 293(23):2927-2929.

5 The WHO. New York Statement – General Consensus of Stakeholders (28-29 October 2004). Available from: http://www.who.int/ictrp/about/details/en/index.html.

6 Ministerial Summit on Health Research. Mexico Statement on Health Research. Available from: http://www.who.int/entity/rpc/summit/agenda/Mexico_Statement-English.pdf.

7 Available from: http://ottawagroup.ohri.ca/background.html.

8 Krle?a-Jeric K, Chan A-W, Dickersin K, et al . for the Ottawa Group. Principles for international registration of protocol information andresults from human trials of health related interventions: Ottawa Statement (part 1). BMJ , 2005; 330(7497): 956-958.

9 The Ottawa Group. The Ottawa Statement, Part Two: Principles of operationalisation for international trial registration (Draft). Available from: http://ottawagroup.ohri.ca/statement2.html.

10 The WHO: International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). Available from: http://www.who.int/ictrp/en/

11 Available from: http://www.nrr.nhs.uk/GenQns.htm#FAQ1.

12 The WHO: International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). The Registration Portal. Available from: http://www.who.int/ictrp/registration/en/.

13 Available from: http://www.who.int/ictrp/glossary/en/index.html.

14 The WHO: International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). Trial Registration Data Set. Available from: http://www.who.int/ictrp/data_set/en/index.html

收稿日期:2006-02-10 修回日期:2006-03-16

本文编辑:杜亮


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