【Fiona带你读《《柳叶刀》临床研究基本概念》】(第34天)亚组分析

8/22/2018

小全编辑

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8/22/2018 12:00:00 AM

书上说:
    不加选择的亚组分析会引起多重比较问题。医学文献中充斥着这一问题。在众多的警告之后,一些调查者还在固执地进行过多的亚组分析。
    研究者在基线时根据受试者的特点将题目分成各亚组。然后他们通过分析来评价各亚组的治疗效果是否有差别。研究者的主要问题是在每一个亚组内都进行统计学检验。对多个亚组及多个重点事件的复合分析会使统计检验的次数显著增加。
    在总体没有效果的情况下,研究者会为了获得阳性结果进行亚组分析,即数据挖掘。如果进行一定数目的亚组分析,就可能因为机遇而获得假阳性结果。
    同样地,在一个总体结果是阳性的临床试验中,进行亚组分析时可能会由于机遇和把握度较低等隐私而产生假阴性结果。
    《柳叶刀》杂志曾发表过一个很有启示性的例子。阿司匹林对预防心肌梗死后死亡率有很强的益处(P<0.00001,可信区间很窄)。编辑让研究者进行将近40次亚组分析。要求使用他们的数据显示亚组分析的不可信,研究者勉强同意进行了亚组分析。出生星座为双子座或天秤座的受试者服用阿司匹林后死亡等不良事件发生率增高(增高9%,标准差13,没有显著差异),而其他星座的受试者有显著的治疗益处(相关死亡率下降28%,标准差5;P<0.00001)。
    除了占星学家们,医学界对这一有关十二星宫的发现没有什么兴趣。对于亚组分析结果,研究者们是这样总结的:
    这些亚组分析不能作为谁治疗有效或无效的证据,而且还有可能造成误解。
    他们及其他经过深思的研究者强调,对某一个亚组而言,最可信的对疗效的估计是总体估计(合并所有的亚组),而不是在某一亚组中观察到效果。我们同意这一观点。
    正确的分析可以解决许多亚组分析带来的多重比较问题。研究者常对每一个亚组进行不恰当的 亚组分析,导致机遇性发现的发生。例如,在基线时按年龄将受试者分成四组,仅此一项就可以产生四次统计检验。正确的分析方法是进行交互作用分析,以此评价 治疗效果是否依赖于患者属于某一特定的亚组。这样的分析不仅回答了研究的问题,而且只进行了一次统计检验而不是四次,从而解决了多重比较问题。有研究者因 缺少把握度而质疑交互作用检验。但事实上,交互作用检验这种方法比较谨慎,它既可以发现亚组中存在的有限的信息,是一种最有效的限制不恰当亚组分析的方 法,与此同时当交互作用确实存在的话,又能发现它。
    亚组分析的另一问题是研究者进行很多次检验,但最终只报道阳性的结果,这是一种误导他人的做法,如果是故意的,更是一种不道德的做法。这种情况与分析多个重点事件相似。
    亚组分析仍然是已发表文章中的一大问题。一项对50个发表在主流医学杂志上(新英格兰杂志,柳叶刀,JAMA和BMJ)研究的综述显示:70%的研究报道了亚组分析。在那些写明亚组分析次数的研究中,将近40%的研究至少进行了六个亚组分析,其中一个报道研究进行了24次。只有少于一半的研究报道进行了交互作用分析。而且,这些研究并没有报道这些亚组分析是事先计划的,还是事后进行的。这篇综述的作者怀疑道:“……有些研究者选择的报道有意义的亚组分析结果,使读者无从了解他们还进行了多少没有得到阳性结果的、没有没报道的亚组分析。”不幸的是,多数研究在报道亚组分析结果时常在结论中强调有差异的亚组分析结果——而事实上这一点亚组分析结果是需要谨慎解释的!
    我们不推荐亚组分析。但如果恰当地进行,亚组分析也并不一定是错误的。有时候进行亚组分析有其生物学意义,有时候进行亚组分析是因为公众或公司等资助者要求进行。如果进行亚组分析,应该只限定于主要终点事件,而且分析的数目应该有所限制。 研究方案中应事先列出拟进行的亚组分析。研究者应该报道所有亚组分析的结果,而不是只报道阳性的结果。更重要的是,研究者应该进行交互作用分析来评价不同 的亚组中治疗效果是否不同,而不是在每个亚组中进行单独的检验。这种方法可以解决多重比较问题。单个亚组分析的结果页不应该影响研究的结论。
方法学家对于亚组分析的批评过于谨慎。应该进行更强烈的谴责。


 

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