本文介绍了临床研究中常用设计方案的特征和使用范围,并从不同角度为临床设计方案的合理选用提供了参考意见：
摘要：临床研究易受各种因素影响,可能出现系统误差(偏倚)和随机误差(机遇)。常见设计方案有3种: ①描述性研究,主要形成假设,本身不能解决问题,只提供思路; ②分析性研究,建立原因和结果间联系,可较深入地揭示问题的实质; ③试验性研究,证实假设,最终解决问题。试验研究是人为控制试验条件,给研究对象不同的干预措施,并比较不同干预措施间效果;而其他2类设计方案,则是在 自然状态下,对研究对象进行观察,无特别施加的干预措施,或研究者不能主动改变干预措施。因此,较试验研究,常把描述和分析统称为观察。
如何选择临床研究设计方案
Howtodesignthe protocol of clinical trial
张 辉,刘君玉,栾晓刚(中华医学会科技发展中心,北京 100710)
ZHANGHui,LIUJun- yu,LUANXiao- gang(Center forDevelopment of ScienceandTechnology, ChineseMedical Associa2tion, Beijing100710, China)
收稿日期:2006- 02- 12修回日期:2006- 05- 10
作者简介:张辉(1962- ) ,男,副研究员,主要从事医药产品的学术推广工作
通讯作者:刘君玉Tel: (010)85158575E- mail: junyuliu1014@yahoo. com. cn
摘要:本文介绍了临床研究中常用设计方案的特征和使用范围,并从不同角度为临床设计方案的合理选用提供了参考意见。
关键词:临床研究设计方案;交叉试验; 随机对照试验
临床研究易受各种因素影响,可能出现系统误差(偏倚)和随机误差(机遇)。常见设计方案有3种: ①描述性研究,主要形成假设,本身不能解决问题,只提供思路; ②分析性研究,建立原因和结果间联系,可较深入地揭示问题的实质; ③试验性研究,证实假设,最终解决问题。试验研究是人为控制试验条件,给研究对象不同的干预措施,并比较不同干预措施间效果;而其他2类设计方案,则是在 自然状态下,对研究对象进行观察,无特别施加的干预措施,或研究者不能主动改变干预措施。因此,较试验研究,常把描述和分析统称为观察。
1 描述研究
描述性研究对现成的临床资料,进行归纳、分析并得出结论,或对某些临床新出现的疾病病因或表现特征,进行描述、总结或报告。包括个案病例报告、系列病例分 析、专家评述、杂志评论、专家经验和编者按等[1]。描述性研究设计可从因到果,如观察服药后患者的表现;也可以是从果到因,如对病人出现的某些症状,追 踪病史,寻找原因。描述性研究偏倚较大,不宜作为充分证据。通常用于疾病病因的初步探讨、分析疾病诊断手段、评价疾病防治措施的效果、判断疾病预后的相关 因素等。
2 分析研究
分析性研究用统计学分析方法,对问题有较为深入的认识。包括以下几种。
2. 1 横断面研究
在某一时点或相当短的时间内,对疾病或发生情况及其影响因素的初步调查分析[1],也称现状研究或现患率研究。其设计思想,是用样本特征来估计总体人群的 特征。如: ①描述群体中,疾病的患病率与感染率、事件的发生率[2, 3]; ②初步了解疾病或事件发生的相关因素[4]; ③初步评价筛检与诊断试验、治疗措施的效果和疾病预后的影响因素,以及预防措施在人群中的作用[5- 8]; ④研究人群中医疗卫生服务的需求及其质量的评价[9, 10]
2. 2 病例对照研究
选择一定数量的某病病例为病例组,另选一定数量的非该病者为对照组,调查病例组与对照组中,某可疑因素出现的频率并进行比较,来分析该因素与疾病的联系 [11]。主要用于病因学及发病的危险因素的研究[12]。也可用于治疗与预后的研究[13]。病例对照研究需计算优势比(odds ratio relative risk,OR),相当于相对危险度RR的估计值。OR=暴露因素阳性者中病例与非病例的比值暴露因素阴性者中病例与非病例的比值病例对照研究是罕见病研 究的唯一选择。其相对更省力、省钱、省时间,并易于组织实施;但病例对照研究是从结果探询病因,在时间顺序上颠倒,不能计算发病率。因而,OR可作为相对 危险度的估计值。
2. 3 队列研究
是将研究对象按可疑病因因素的有无或暴露程度分为若干组,追踪观察一定期限,比较各组在某病发病率或死亡率上有无明显差别,从而判断暴露因素与疾病关系的 研究方法[11],又称随访研究。如果从现在观察到未来一段时间后,对象状态改变,这样的队列研究,称为前瞻性队列研究[12]。如果研究对象在过去一段 时间的状态变化,这样的队列研究称为历史性(回顾性)队列研究[15]。分别计算暴露组(队列)与非暴露组(队列)的发病率(死亡率/并发症发生率/治愈 率),计算相对危险度(RR)。RR=暴露组的发病率/非暴露组的发病率队列研究方式是从因到果,直接计算发病率,得到相对危险度。因而,检验病因假说的 能力较强,可证实病因联系。且样本量较大,结果稳定。有很重要的应用价值[1]。但其不适用于发病率较低的疾病。其费时、费力且费用较高。
3 试验研究
试验研究常用于验证某种干预措施的效果。为获得科学的结论,避免偏倚,设立对照组、随机化、盲法等。
3. 1 随机对照试验
用随机分配方法,将合格研究对象分为试验组和对照组,然后接受相应的试验措施,在一致的条件下或环境中,同步进行和观测试验效应,并用客观指标对试验结果进行科学的测量或评价[1]。如新药上市前,就必须经随机对照临床试验[16]。
3. 2 自身前后对照试验
是指每1个受试者,先后接受试验和对照2种不同措施,将2次先后观测的结果,进行比较的一种设计方案[1, 17]。随机对照试验较其能节省一半的病例,因而效率较高;但这种设计,要求前后2种措施间不能发生影响,适用范围较窄,仅适用于慢性反复发作疾病的防治性研究。
3. 3 交叉试验
是指试验组和对照组,通过前后2个阶段相互交叉的方式,分别先后接受2种不同试验措施,最后评价试验结果设计方案[1, 18]。交叉试验仅适用于慢性病、且不易根治并需要药物维持治疗的某些疾病,如高血压病、冠心病心绞痛、支气管哮喘等。
4 选择依据方案
4. 1 论证强度
研究者若主动控制干预措施,进行对照设计,能在很大程度上消除偏倚,提高论证强度,进行随机分配,则使论证强度更高。描述性研究论证度很低;但可为更高论证强度提供线索。按照4级论证强度(或说服力)依次递减方式设计如下。
1级 随机对照试验、交叉试验或半随机对照试验;
2级 队列研究、自身前后对照试验、非随机同期对照试验;
3级 病例对照、横断面研究;
4级 病例分析、病例报告、专家评述。
4. 2 研究领域
按研究对象不同,可分为:治疗性、诊断性、筛选、预后及因果关系研究等。
治疗性研究：研究治疗性措施(如药物治疗、外科手术等)的替代方法,或对几种干预措施的效果进行比较。首选是随机对照试验;若用交叉设计,会更有效率。
诊断性研究：验证某种诊断方法的有效性、可靠性,首选是横断面调查;在此,需对新方法与金标准进行比较。
筛选研究：验证用于大规模人群、早期检查出疾病的筛检方法的价值,首选是横断面调查。
预后研究：确定患有某种疾病发病后的疾病进展结局,首选是队列研究。
因果关系研究：确定某种因素是否为疾病(或事件)发生的原因;首选是队列研究,若该病发病率很低,也可选病例对照研究。
4. 3 资源条件
考虑可行性,临床研究资源有限,强求实施较高水平的研究,恐难实现。如①社区医院可开展符合社区特点,以人群为基础的研究; ②乡镇医院可就疾病谱在农村的发病趋势、差异、变化等展开研究,为预防医学提供依据; ③偏远地区在地区性疾病、遗传代谢病、营养不良、婴儿死亡率调查等课题上具有重要的临床和研究价值; ④临床医生,受经费所限,可从个案报道起步,逐渐发展到从数10例病例中总结,进而开展一定规模的调查研究,也可用医院中保存较完整的病历资料,实施病例 对照研究,甚至进行队列研究,待经费充裕时,可联合多家医院,开展较大规模的试验研究。
参考文献:
[1]王家良. 临床流行病学(第2版) [M]. 北京: 人民卫生出版社,2004: 61- 83.
[2]黄建凤, WildmanRP, 顾东风, 等. 我国成年人单纯性收缩期高血压患病率调查[J]. 中华预防医学杂志, 2005; 39: 7- 10.
[3] ZhangZX, RomanGC, HongZ, et al. Parkinson’s disease inChina:Prevalence inBeijing, Xi’an and Shanghai [J]. Lancet, 2005; 365:595- 597.
[4]徐亮, 张莉, 夏翠然, 等. 北京农村及城市特定人群原发性闭角型青光眼的患病率及其影响因素[J]. 中华眼科杂志, 2005; 41: 8-14.
[5]乔友林, 章文华, 李凌, 等. 子宫颈癌筛查方法的横断面比较研究[J]. 中国医学科学院学报, 2002; 24: 50- 53.
[6]段桂凤. 巯甲丙脯酸治疗糖尿病肾病的临床观察[J]. 中国临床药理学杂志, 2005; 21: 94.
[7]程垦华, 胡兰英, 李华君, 等. 艾滋病综合防治的效果调查与分析[J]. 疾病控制杂志, 2005; 9: 574- 579.
[8]马建 , 梁贵友, 刘司寰, 等. 穿透性心脏损伤预后影响因素分析[J]. 四川大学学报(医学版) , 2005; 36: 136- 137.
[9]管玉梅, 张庆. 特区二级医院住院病人需求情况的调查分析[J].中国护理管理, 2004; 4: 46- 48.
[10]吕世伟, 付连尚, 王杰宁, 等. 某三甲医院出院病人医疗服务满意度分析[J]. 中国医院管理, 2005; 25: 53- 55.
[11]王建华. 流行病学(第6版) [M]. 北京: 人民卫生出版社,2004: 3- 5.
[12]黄雪融, 郑荣远, 金嵘, 等. 葛根素注射剂与发热相关性的病例对照研究[J]. 药物流行病学杂志, 2005; 14: 18- 20.
[13]张永青, 叶冬青, 李向培, 等. 1433例系统性红斑狼疮患者治疗转归的预后因素分析[J]. 中华流行病学杂志, 2005; 26: 128-131.
[14]邓培媛, 李群娜, 朱玉珍, 等. 葛根素注射剂不良反应及其影响因素分析[J]. 药物流行病学杂志, 2005; 14: 14- 17.
[15]黄雪融, 郑荣远, 金嵘, 等. 葛根素注射剂与发热相关性的回顾性队列研究[J]. 药物流行病学杂志, 2005; 14: 73- 75.
[16]史宗道, 周学东, 王晓毅, 等. 替硝唑含片治疗牙周炎和冠周炎的疗效及安全性的随机对照临床试验[J]. 中国循证医学杂志,2005; 5: 811- 817.
[17]孙中国, 张泮民, 潘惟华. 利培酮替换传统抗精神病药及氯氮平后临床效果的自身对照研究[J]. 山东精神医学, 2004; 17: 109- 110.
[18]邓艳萍, 孙莉, 许德凤, 等. 国产与进口硫酸吗啡控释片用于癌症止痛自身交叉双盲对照试验[J]. 中国临床药理学杂志, 2002;18: 90- 93.
|